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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
当林书豪们不再是全场焦点，你还会不会再为他鼓掌？******
资料图：2021年12月20日，首钢男篮队员林书豪回答青年代表的提问。 中新社记者 侯宇 摄
10月22日，CBA常规赛第6轮，广州男篮对阵首钢男篮的比赛中，球迷王云终于看到了赛场上的林书豪。第3节比赛，林书豪替补出场。不到5分钟的时间里，他得到了2分1助攻。
惨淡的数据就像一把尖刀，刺痛了球迷的神经。“他年轻几岁，不随便把你们打爆了？”王云忿忿不平道。浏览林书豪的超话，像王云这样为偶像“打抱不平”的粉丝大有人在。
资料图：2022年10月18日，CBA联赛第4轮：辽宁本钢107：90胜广州龙狮。图为林书豪在比赛中。今年9月份加盟广州龙狮后，林书豪的出场时间少得可怜。镜头扫向场外，林书豪大部分时间都在抱着篮球踩单车。谁也不知道在林书豪身上究竟发生了什么，但唯一可以确定的是，他如今的状态，距离“林疯狂”的巅峰时期相差甚远。
竞技体育宛如一座高山，有人在山顶，就有人在低谷。如果有一天，你的偶像不再叱咤赛场，你还会一如既往地支持他、为他加油鼓掌吗？
资料图：2019年CBA联赛，北京首钢球员林书豪(蓝)晃倒昔日NBA多伦多猛龙队队友莫兰德(白)。韦亮 摄“不服输的精神，成就了林疯狂”
还记得10年前，世界篮坛被“林书豪”这个名字震惊。从籍籍无名到家喻户晓，他只用了一周时间。在巨星云集的NBA赛场上，林书豪带领缺兵少将的纽约尼克斯队豪取八连胜，在美国刮起了一阵“林旋风”，并迅速席卷全球。
那一年，林书豪成为各大媒体的宠儿，他的17号球衣成为风靡一时的时尚单品。他还登上了美国《时代周刊》的封面，封面标题为：LINSANITY！(林疯狂)。
正是从那个时候开始，还在念大学的王云成为林书豪的忠实粉丝：“我觉得他很励志，身体条件不算最顶尖的，但能在NBA有那么惊艳的表现，这种不服输的精神也会触动普通人。”
从2012年至今，她看着林书豪从NBA到CBA，从球队主力到“板凳队员”。虽然王云也知道，再伟大的运动员也无法和年龄对抗，渐渐老去，这是自然规律，也是最后的宿命。但从感性上来讲，王云依旧难以接受这样的落差：“我会在心里不断回忆，他年轻的时候会怎么处理这个球。”
岁月不饶人，如今的林书豪已经在低谷中挣扎了很久。在林书豪拒绝与首钢续约、加盟NBA发展联盟球队之后，虽然也有过亮眼表现，但他最终没能获得一份NBA的合同。重返NBA失败后，林书豪的状态每况愈下。
很多人觉得，林书豪去NBA追梦是一步“臭棋”，但在王云看来，“林疯狂”的魅力就是敢于走出舒适区：“了解他以前经历的人应该都能理解，如果没有一次次去尝试挑战自己，也就没有‘林疯狂’了。这种精神也一直在激励着我自己。”
资料图：2021年欧洲杯，图为C罗庆祝进球。“老去的不仅是C罗，还有自己”
2022年金球奖颁奖典礼，周浩宇没有再像去年一样，一夜未眠守在屏幕前。他很早就看到了媒体铺天盖地的报道，今年金球奖得主将是皇马球员本泽马。
作为C罗的忠实球迷，这样的结果让周浩宇感到有些失落：“虽然能接受，但会觉得遗憾，不过也正因如此，才显得真实，毕竟老去的不仅是偶像，还有我们自己。”
大概20年前，还在上中学的周浩宇通过电视机认识了身披“红魔”球衣、在球场上风驰电掣、脚法精湛的C罗。那时的他鲜衣怒马，绿茵场上征战杀伐，豪情万丈，单枪匹马万夫莫当。C罗的名字，成为周浩宇心中的一座丰碑，也成为了一代人的足球“初恋”。
多年以后，C罗依旧在绿茵场上奔跑，但周浩宇已从学生时代步入中年。随着年龄上涨，C罗的竞技状态开始下滑。重回曼联之后，他渐渐失去了首发出场的机会。此前对阵热刺的比赛，C罗的提前离场，又再次将他推到了舆论的风口浪尖。种种迹象都表明，C罗似乎正在经历着职业生涯最糟糕的时刻。
不过作为C罗的拥趸，周浩宇觉得人到中年，能看到年少时的偶像依旧还活跃在球场上，这已经是一种幸运：“每个时代都有自己的英雄。C罗的时代有一天也会成为过去式。他的职业生涯和我的青春重叠。在我心中，他永远都是最闪耀的明星。”
资料图：2021年金球奖颁奖典礼，梅西获得金球奖奖杯。图为梅西手握自己的第七座金球奖杯。“最后一次世界杯，只希望他健康”
不仅仅是C罗，他的老对手、也是老朋友梅西，也接近职业生涯尾声。几周前，梅西确认，即将到来的卡塔尔世界杯将是他最后一次世界杯之旅。
24岁的刘鑫对于这个消息并不意外。去年加盟大巴黎后，梅西的状态直线下降。首个法甲赛季，他仅仅收获了6个进球，出场时间也因为伤病等原因大打折扣。尽管最终随队问鼎法甲冠军，但是在欧冠赛场，大巴黎却早早被皇马淘汰。这些，都与梅西的巅峰时期相差甚远。今年的金球奖候选名单，梅西更是近16年来首次缺席。
“作为梅西来讲，他已经不需要再为自己去证明什么。最后一次世界杯，我只希望他能够在场上保持健康，因为我们还想继续看他踢球。”刘鑫这样说道。
他现在仍记得2014年巴西世界杯，27岁的梅西带着阿根廷队闯入决赛，但最后却倒在了“德国战车”的脚下。赛后，梅西呆呆地望着大力神杯，眼神中的渴望让刘鑫感到心疼。从那一刻开始，刘鑫“粉”上了这只从潘帕斯草原飞出的“雄鹰”。
从2006年到2022年，梅西将各大赛事的奖杯收入囊中，唯有大力神杯成为他职业生涯中为数不多的遗憾。11月，梅西将踏上自己第五次世界杯的旅途。刘鑫希望梅西可以圆梦卡塔尔：“也给我们所有爱他的人一个完美结局。如果有一天他不踢了，一代人的青春也就结束了。”
无论是“梅罗”还是林书豪，抑或是曾经闪耀赛场的巨星，随着时光流逝，他们总是难以躲过英雄迟暮的结局。没有人会永远年轻，但他们用自己的精神给予了无数人不断拼搏的勇气。
或许，这就是偶像的意义。(记者 邢蕊)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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